Trombocitemia Essencial

A trombocitemia essencial (TE) é uma neoplasia mieloproliferativa crônica caracterizada pela produção excessiva e persistente de plaquetas pela medula óssea. É considerada uma das neoplasias mieloproliferativas clássicas BCR-ABL1 negativas, ao lado da policitemia vera e da mielofibrose primária. Embora muitos pacientes permaneçam assintomáticos por longos períodos, a doença acarreta risco significativo de eventos trombóticos e hemorrágicos.

O que é Trombocitemia Essencial?

A trombocitemia essencial é uma neoplasia clonal originada em células-tronco hematopoiéticas, que leva à proliferação desregulada da linhagem megacariocítica. O resultado é uma trombocitose persistente — geralmente acima de 450.000 plaquetas/µL — sem causa secundária identificável. A doença é crônica, com curso indolente na maioria dos casos, mas pode evoluir para mielofibrose secundária ou, menos frequentemente, para leucemia mieloide aguda.

Causas e transmissão

Não há transmissão — a TE é uma neoplasia adquirida, não infecciosa. A origem é uma mutação somática em célula-tronco hematopoiética. As principais mutações driver identificadas são:

• JAK2 V617F: presente em aproximadamente 50–60% dos casos; ativa constitutivamente a via JAK-STAT
• CALR (calreticulina): mutações no éxon 9, em cerca de 25–30% dos casos; tipo 1 e tipo 2 têm implicações prognósticas
• MPL (receptor de trombopoietina): em aproximadamente 3–5% dos casos
• Triplo-negativo: ausência das três mutações acima, em torno de 10–15% dos pacientes

Fatores predisponentes adicionais incluem predisposição genética familiar (rara) e variantes germinativas que aumentam susceptibilidade à aquisição de mutações somáticas.

Classificação e formas

A TE é classificada dentro das neoplasias mieloproliferativas (NMP) BCR-ABL1 negativas pela OMS. A estratificação de risco para eventos trombóticos orienta o tratamento:

Estratificação de risco (trombose)

• Baixo risco: idade < 60 anos E ausência de trombose prévia E sem mutação JAK2 V617F
• Intermediário: idade < 60 anos, sem trombose prévia, mas com JAK2 V617F positivo; ou fatores cardiovasculares isolados
• Alto risco: idade ≥ 60 anos OU trombose prévia

Algumas classificações incorporam fatores cardiovasculares adicionais (hipertensão, diabetes, tabagismo) na gradação do risco.

Sintomas e manifestações clínicas

Muitos pacientes são diagnosticados incidentalmente em hemograma de rotina. Quando presentes, as manifestações mais comuns incluem:

Sintomas vasomotores

• Eritromelalgia (dor, calor e eritema nas extremidades distais)
• Cefaleia, tontura, visão turva, parestesias
• Isquemia digital transitória

Trombose

• Trombose arterial (AVC isquêmico, AIT, síndrome coronariana aguda) é mais frequente que a venosa
• Trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose de veia esplâncnica (portal, hepática — síndrome de Budd-Chiari)

Hemorragia

• Paradoxalmente, plaquetas muito elevadas (> 1.500.000/µL) podem causar síndrome de von Willebrand adquirida e sangramento
• Epistaxe, sangramento gengival, equimoses

Outros

• Esplenomegalia (em parte dos pacientes)
• Sintomas constitucionais (fadiga, sudorese noturna) são menos proeminentes do que na policitemia vera ou mielofibrose

Diagnóstico

O diagnóstico é baseado nos critérios da OMS (revisão de 2016/2022), que exigem a presença de todos os critérios maiores ou dos três primeiros maiores mais o critério menor:

Critérios maiores

1. Contagem de plaquetas ≥ 450.000/µL persistente
2. Biópsia de medula óssea com proliferação megacariocítica de células maduras e hiperlobuladas, sem aumento significativo de granulócitos ou eritroblastos, e fibrose reticulínica ausente ou mínima (≤ grau 1)
3. Exclusão de outras neoplasias mieloproliferativas (policitemia vera, mielofibrose primária, LMC, SMD e outras neoplasias mieloides)
4. Demonstração de mutação driver: JAK2 V617F, CALR ou MPL

Critério menor

• Presença de marcador clonal (mutação somática em outro gene) OU ausência de evidência de trombocitose reativa

Investigação laboratorial e de imagem

• Hemograma completo com contagem diferencial
• Biópsia e aspirado de medula óssea (obrigatórios para o diagnóstico)
• Pesquisa de JAK2 V617F, CALR éxon 9 e MPL W515
• Eritropoietina sérica, ferro, ferritina (exclusão de policitemia vera e causas secundárias)
• Exclusão de causas de trombocitose reativa: infecção, inflamação, deficiência de ferro, asplenia, neoplasia sólida
• Ultrassonografia abdominal para avaliação de esplenomegalia

Tratamento

O objetivo principal é prevenir eventos trombóticos e hemorrágicos. A decisão terapêutica é guiada pela estratificação de risco.

Todos os pacientes

• Ácido acetilsalicílico (AAS) em baixa dose: indicado para a maioria dos pacientes (exceto em plaquetas muito elevadas com risco de sangramento, ou contraindicações formais)
• Controle rigoroso de fatores de risco cardiovascular (cessação do tabagismo, controle da hipertensão e do diabetes)

Terapia citorredutora (alto risco)

• Hidroxiureia (hidroxicarbamida): fármaco de primeira linha; reduz contagem de plaquetas e risco trombótico; monitorar toxicidade cutânea e citopenias
• Interferon-alfa peguilado (ou interferon-alfa): preferido em pacientes jovens e gestantes; pode induzir resposta molecular; uso crescente como primeira linha em alguns serviços
• Anagrelida: inibidor da maturação megacariocítica; usada em segunda linha ou em pacientes resistentes/intolerantes à hidroxiureia; maior risco de trombose arterial e anemia
• Bussulfano: reservado para pacientes idosos refratários
• Ruxolitinibe (inibidor de JAK1/2): aprovado em algumas diretrizes para pacientes resistentes ou intolerantes à hidroxiureia

Situações especiais

• Gestação: hidroxiureia é contraindicada; interferon-alfa é a opção citorredutor de escolha; AAS em baixa dose é mantido até o terceiro trimestre; heparina de baixo peso molecular peripartum em alto risco
• Trombocitose extrema (> 1.500.000/µL): risco de síndrome de von Willebrand adquirida — AAS pode estar contraindicado; citorredução prioritária
• Trombose aguda: anticoagulação conforme localização; manter citorredução

Prognóstico

• A expectativa de vida dos pacientes de baixo risco é próxima à da população geral
• Risco de transformação para mielofibrose secundária em torno de 10–20% em 20 anos de seguimento
• Transformação para leucemia mieloide aguda é incomum na TE isolada (< 5% em 20 anos), mas aumenta com uso de agentes alquilantes
• Genótipo CALR tipo 1 associa-se a menor risco trombótico e prognóstico mais favorável; JAK2 V617F e triplo-negativo têm perfis distintos
• Seguimento regular com hemograma, avaliação clínica e revisão periódica da estratificação de risco é essencial