Mieloma Múltiplo

O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica maligna caracterizada pela proliferação clonal de plasmócitos na medula óssea. É a segunda neoplasia hematológica mais frequente no adulto, acometendo predominantemente indivíduos acima de 60 anos. O reconhecimento precoce de suas manifestações clínicas é essencial para evitar complicações graves e irreversíveis.

O que é Mieloma Múltiplo?

O mieloma múltiplo resulta da expansão descontrolada de plasmócitos monoclonais que secretam uma imunoglobulina anormal — denominada proteína M ou paraproteína — detectável no soro e/ou na urina. Essa proliferação infiltra a medula óssea, suprime a hematopoese normal e ativa osteoclastos, gerando as lesões ósseas características da doença. A imunoglobulina mais frequentemente envolvida é a IgG (≈ 50% dos casos), seguida de IgA; em cerca de 15–20% dos casos os plasmócitos secretam apenas cadeias leves (doença de cadeias leves).

Causas e fatores de risco

A etiologia é multifatorial e ainda não completamente elucidada. Os principais fatores de risco reconhecidos incluem:

• Idade avançada (pico entre 65–74 anos)

• Sexo masculino

• Raça negra (incidência aproximadamente duas vezes maior do que em brancos)

• Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) — condição pré-maligna que progride para MM a uma taxa de cerca de 1% ao ano

• Exposição a pesticidas, solventes orgânicos e radiação ionizante

• Obesidade

• História familiar de neoplasias hematológicas

Alterações citogenéticas recorrentes — como t(4;14), t(14;16), del(17p) e ganho de 1q — têm papel prognóstico central e influenciam a escolha terapêutica.

Classificação e formas

Estadiamento

O sistema ISS revisado (R-ISS) estratifica o MM em três estágios com base em beta-2-microglobulina sérica, albumina, LDH e alterações citogenéticas de alto risco:

• R-ISS I: β2-microglobulina < 3,5 mg/L + albumina ≥ 3,5 g/dL + citogenética de risco padrão + LDH normal — melhor prognóstico

• R-ISS II: critérios intermediários

• R-ISS III: β2-microglobulina ≥ 5,5 mg/L + citogenética de alto risco ou LDH elevada — pior prognóstico

Formas clínicas especiais

• Mieloma assintomático (smoldering myeloma): proteína M ≥ 3 g/dL e/ou plasmócitos medulares 10–60%, sem critérios CRAB — conduta: observação

• Plasmocitoma solitário: lesão plasmocitária única óssea ou extramedular, sem envolvimento sistêmico

• Leucemia de plasmócitos: plasmócitos circulantes > 20% ou > 2.000/µL — forma mais agressiva

Sintomas e manifestações clínicas

A mnemônica CRAB resume as manifestações que definem doença ativa e indicam tratamento:

• C — Cálcio elevado (hipercalcemia > 11 mg/dL ou > 1 mg/dL acima do limite superior): náuseas, vômitos, constipação, poliúria, alteração do sensório

• R — Renal (creatinina > 2 mg/dL ou clearance < 40 mL/min): nefropatia por cadeias leves (rim de mieloma), hipercalcemia, hiperuricemia

• A — Anemia (Hb < 10 g/dL ou > 2 g/dL abaixo do limite inferior): fadiga, dispneia, palidez — normocítica e normocrômica por infiltração medular

• B — Bone (lesões ósseas líticas, osteoporose grave, fraturas patológicas): dor lombar ou dorsal persistente é o sintoma inicial mais comum

Além do CRAB, os critérios SLiM ampliam a definição de doença ativa:

• S: plasmócitos medulares ≥ 60%

• Li: relação de cadeias leves livres ≥ 100

• M: mais de uma lesão focal na RM

Outras manifestações incluem infecções bacterianas recorrentes (especialmente pneumococo e H. influenzae, por imunodepressão humoral), neuropatia periférica e síndrome de hiperviscosidade (mais associada ao mieloma IgA e IgM).

Diagnóstico

O diagnóstico é estabelecido pela combinação de achados clínicos, laboratoriais e histopatológicos.

Exames de triagem

• Eletroforese de proteínas séricas e urinárias: pico monoclonal em região gama (pico M)

• Dosagem quantitativa de imunoglobulinas

• Cadeias leves livres séricas (free light chains) com relação κ/λ

• Imunofixação sérica e urinária: confirma isótipo da paraproteína

Exames hematológicos e bioquímicos

• Hemograma: anemia, rouleaux ao esfregaço

• Cálcio sérico, creatinina, LDH, β2-microglobulina, albumina, ácido úrico

• Proteinúria de Bence-Jones (urina de 24 horas)

Confirmação histológica

• Biópsia de medula óssea: plasmócitos ≥ 10% (critério diagnóstico central); imuno-histoquímica confirma clonalidade (restrição κ ou λ)

• Citogenética convencional e FISH para alterações de alto risco

Avaliação de lesões ósseas

• PET-CT com 18F-FDG ou ressonância magnética de corpo inteiro (WB-MRI): métodos preferenciais, superiores ao esqueleto ósseo convencional (série esquelética)

• Tomografia computadorizada de baixa dose em corpo inteiro: alternativa acessível

Abordagem diagnóstica e terapêutica do Mieloma Múltiplo

Tratamento

O tratamento é estratificado conforme elegibilidade ao transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (TACTH).

Pacientes elegíveis ao TACTH (geralmente < 70 anos, bom performance status)

1. Indução (4–6 ciclos): triplete com inibidor de proteassoma + imunomodulador + dexametasona — esquema mais utilizado: VRd (bortezomibe + lenalidomida + dexametasona) ou VTd (bortezomibe + talidomida + dexametasona)

2. Mobilização e coleta de células-tronco

3. TACTH em altas doses (melfalan 200 mg/m² de condicionamento)

4. Manutenção: lenalidomida por tempo prolongado após o transplante — reduz risco de progressão e aumenta sobrevida global

Pacientes não elegíveis ao TACTH

• Esquema de referência: VRd em doses adaptadas ou Rd (lenalidomida + dexametasona) contínuo

• Daratumumabe (anti-CD38) em combinação com VRd ou Rd é aprovado e melhora desfechos em primeira linha

Doença refratária/recidivada

• Combinações incluem: carfilzomibe, pomalidomida, daratumumabe, isatuximabe, elotuzumabe, venetoclax (t(11;14)), bel­antamabe mafodotina e terapias com células CAR-T (idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel) para casos multirefratários

Terapias de suporte essenciais

• Bisfosfonatos (ácido zoledrônico ou pamidronato): toda doença óssea ativa — reduzem eventos esqueléticos e têm efeito antitumoral

• Hipercalcemia: hidratação vigorosa, corticoides, bifosfonato EV

• Anemia: eritropoetina ou transfusão conforme necessidade

• Profilaxia antitrombótica: aspirina ou heparina de baixo peso molecular em pacientes em uso de imunomoduladores

• Profilaxia antiinfecciosa: aciclovir (profilaxia de herpes-zóster em uso de bortezomibe), imunoglobulina EV em infecções recorrentes

Prognóstico

O mieloma múltiplo permanece incurável na grande maioria dos casos, mas houve avanço expressivo na sobrevida nas últimas décadas com o surgimento dos inibidores de proteassoma, imunomoduladores e anticorpos monoclonais. A sobrevida mediana supera 5–7 anos em muitos centros para pacientes tratados com regimes modernos. Fatores de pior prognóstico incluem:

• R-ISS III

• Citogenética de alto risco: del(17p), t(4;14), t(14;16), ganho de 1q21

• LDH elevada

• Leucemia de plasmócitos

• Doença refratária a múltiplas classes de agentes

A resposta ao tratamento é monitorada pela queda da proteína M, podendo atingir resposta completa (ausência de paraproteína por imunofixação) e, mais recentemente, doença residual mínima (MRD) negativa por citometria ou sequenciamento — parâmetro associado a maior duração da resposta.