Antipsicóticos, Antiepilépticos e Estabilizadores de Humor
Mecanismos de ação, indicações, efeitos adversos e uso clínico em psiquiatria
psiquiatria
Antipsicóticos, antiepilépticos e estabilizadores de humor: mecanismos, indicações, efeitos adversos e condutas práticas para residência médica.
Antipsicóticos, antiepilépticos e estabilizadores de humor formam o núcleo do arsenal farmacológico da psiquiatria moderna. Compreender seus mecanismos de ação, perfis de tolerabilidade e indicações específicas é essencial tanto para a prática clínica quanto para as provas de residência médica.
O que são antipsicóticos, antiepilépticos e estabilizadores de humor?
Essas três classes de medicamentos atuam sobre a estabilização do sistema nervoso central (SNC), cada uma com alvos moleculares distintos:
- Antipsicóticos são fármacos desenvolvidos primariamente para o tratamento de psicoses, atuando majoritariamente como antagonistas de receptores dopaminérgicos (D2) e, em graus variados, de receptores serotoninérgicos, histaminérgicos, muscarínicos e adrenérgicos.
- Antiepilépticos (ou anticonvulsivantes) foram originalmente desenvolvidos para epilepsia, mas vários demonstraram eficácia no transtorno bipolar, dor neuropática e outros transtornos psiquiátricos.
- Estabilizadores de humor são definidos funcionalmente como fármacos que reduzem a amplitude e a frequência de oscilações do humor sem precipitar mania ou depressão. O lítio é o protótipo desta classe; alguns antiepilépticos e antipsicóticos atípicos também se enquadram nessa definição operacional.
Causas e transmissão
Não se aplica diretamente a classes farmacológicas. No entanto, as condições para as quais esses fármacos são indicados — psicose, transtorno bipolar, epilepsia — têm fisiopatologia multifatorial, envolvendo desregulação de neurotransmissores (dopamina, serotonina, glutamato, GABA, noradrenalina) e fatores genéticos e ambientais.
Classificação e formas
Antipsicóticos
Primeira geração (típicos):
- Alta potência: haloperidol, flufenazina, trifluoperazina
- Baixa potência: clorpromazina, levomepromazina, tioridazina
- Mecanismo: bloqueio D2 predominante → eficaz em sintomas positivos; maior risco de sintomas extrapiramidais (SEP) e hiperprolactinemia
Segunda geração (atípicos):
- Clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona, amisulprida, paliperidona, lurasidona
- Mecanismo: antagonismo D2 + antagonismo 5-HT2A (maioria); aripiprazol é agonista parcial D2/D3 e 5-HT1A
- Maior eficácia em sintomas negativos e cognitivos; menor risco de SEP (exceto risperidona em doses altas); maior risco metabólico (especialmente olanzapina e clozapina)
Estabilizadores de humor
- Lítio: mecanismo não completamente elucidado; inibe inositol monofosfatase e GSK-3β; ação neuroprotetora
- Valproato (ácido valproico): aumenta GABA, bloqueia canais de sódio e cálcio, inibe histona deacetilase
- Carbamazepina/Oxcarbazepina: bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes
- Lamotrigina: bloqueia canais de sódio e inibe liberação de glutamato; eficaz principalmente na fase depressiva do transtorno bipolar
Antiepilépticos com uso psiquiátrico
- Valproato, carbamazepina, lamotrigina (os mais usados em psiquiatria)
- Topiramato, gabapentina, pregabalina (usos adjuvantes)
Sintomas e manifestações clínicas
Esta seção aborda os principais efeitos adversos clinicamente relevantes de cada classe.
Antipsicóticos típicos
- Sintomas extrapiramidais: distonia aguda (primeiras horas/dias), acatisia (dias/semanas), parkinsonismo (semanas), discinesia tardia (meses/anos)
- Síndrome neuroléptica maligna (SNM): emergência — rigidez muscular, hipertermia, instabilidade autonômica, rabdomiólise, alteração do nível de consciência
- Hiperprolactinemia: galactorreia, amenorreia, disfunção sexual
- Sedação, efeitos anticolinérgicos (boca seca, constipação, retenção urinária, taquicardia), hipotensão ortostática
- Prolongamento do intervalo QTc (especialmente tioridazina e haloperidol IV)
Antipsicóticos atípicos
- Clozapina: agranulocitose (risco ~1–2%; monitorização hematológica obrigatória), miocardite, sialorreia, epilepsia dose-dependente, síndrome metabólica grave
- Olanzapina: maior ganho de peso e síndrome metabólica da classe (exceto clozapina)
- Risperidona/Paliperidona: maior risco de SEP entre os atípicos, hiperprolactinemia proeminente
- Quetiapina: sedação, ganho de peso moderado, hipotensão ortostática; menor SEP
- Aripiprazol: acatisia, náusea; perfil metabólico favorável
- Ziprasidona: prolongamento QTc; perfil metabólico neutro
Lítio
- Toxicidade: tremor fino (terapêutico) → tremor grosseiro, ataxia, confusão, convulsões e arritmias (tóxico; litemia > 1,5 mEq/L)
- Poliúria/polidipsia (diabetes insípido nefrogênico)
- Hipotireoidismo (até 40% a longo prazo), hiperparatireoidismo
- Nefrotoxicidade crônica
- Teratogenicidade: anomalia de Ebstein (risco absoluto baixo, mas real)
- Janela terapêutica estreita: 0,6–1,2 mEq/L (manutenção); 0,8–1,0 mEq/L (fase aguda)
Valproato
- Hepatotoxicidade (especialmente em crianças < 2 anos), pancreatite
- Teratogenicidade: defeitos do tubo neural, síndrome valproato fetal — evitar em mulheres em idade fértil sempre que possível
- Ganho de peso, queda de cabelo, tremor
- Hiperamonemia (pode ocorrer sem hepatotoxicidade)
Carbamazepina
- Leucopenia, anemia aplásica (rara)
- Hiponatremia (SIADH)
- Indutor potente do CYP3A4 e CYP2C9 → múltiplas interações farmacológicas
- Autoindutor: reduz sua própria concentração plasmática ao longo do tempo
- Rash cutâneo; Síndrome de Stevens-Johnson (associada ao alelo HLA-B*1502, mais prevalente em asiáticos)
Lamotrigina
- Rash cutâneo → Síndrome de Stevens-Johnson (risco aumentado com titulação rápida ou associação ao valproato)
- Titulação lenta obrigatória
- Perfil metabólico e teratogênico favorável em relação ao valproato
Diagnóstico
Não há diagnóstico da classe farmacológica em si, mas o reconhecimento de toxicidade e efeitos adversos exige vigilância clínica e laboratorial.
Monitorização do lítio
- Litemia sérica (coleta 12 h após última dose)
- Função renal (creatinina, ureia, TFG), eletrólitos, TSH — baseline e periódico
- ECG em pacientes com cardiopatia
Monitorização do valproato
- Valproatemia, hemograma, provas de função hepática e pancreática
- Amônia sérica se encefalopatia inexplicada
Monitorização da clozapina
- Hemograma semanal (primeiras 18 semanas), quinzenal (até 1 ano) e mensal (depois)
- Protocolo de interrupção obrigatório se neutrófilos < 1.500/mm³
Síndrome neuroléptica maligna (SNM)
- Critérios: uso de antipsicótico + rigidez muscular + hipertermia + pelo menos dois entre: diaforese, disfagia, tremor, incontinência, alteração de consciência, mutismo, taquicardia, PA lábil, leucocitose, CK elevada
- Diagnóstico diferencial: síndrome serotoninérgica (hiperreflexia e clônus predominantes), hipertermia maligna, encefalite
Tratamento
Uso de antipsicóticos
Fase aguda de psicose:
- Antipsicótico típico de alta potência (haloperidol) ou atípico (olanzapina, risperidona, ziprasidona)
- Agitação aguda: haloperidol IM ± lorazepam IM; ou olanzapina IM (não associar com benzodiazepínico IM pela depressão respiratória)
Manutenção na esquizofrenia:
- Preferência por atípicos para maior adesão e menor SEP
- Clozapina: reservada para esquizofrenia resistente (falha a ≥ 2 antipsicóticos adequados)
- Formas de depósito (long-acting injectables — LAI): melhoram adesão; disponíveis para haloperidol, flufenazina, risperidona, paliperidona, aripiprazol, olanzapina
Transtorno bipolar:
- Mania aguda: lítio, valproato, antipsicótico atípico (olanzapina, quetiapina, aripiprazol, risperidona) isolados ou combinados
- Depressão bipolar: quetiapina, lurasidona, olanzapina + fluoxetina; lamotrigina (manutenção); lítio adjuvante
- Manutenção: lítio (primeira escolha para prevenção de recaídas e antisuicida), valproato, lamotrigina (melhor para fase depressiva), aripiprazol, quetiapina
Manejo da SNM
- Suspensão imediata do antipsicótico
- Suporte intensivo: hidratação, controle da temperatura, monitorização
- Bromocriptina (agonista dopaminérgico) e/ou dantrolene (relaxante muscular)
- Evitar reintrodução do antipsicótico por pelo menos 2 semanas; preferir atípico de baixa potência
Manejo de sintomas extrapiramidais
- Distonia aguda: biperideno IM/IV
- Parkinsonismo: reduzir dose ou trocar para atípico; biperideno VO
- Acatisia: propranolol, biperideno ou benzodiazepínico; reduzir dose
- Discinesia tardia: reduzir dose, trocar para clozapina; valbenazina ou deutetrabenazina (inibidores de VMAT2)
Intoxicação por lítio
- Leve (1,5–2,0 mEq/L): hidratação oral, suspensão temporária
- Moderada-grave (> 2,0 mEq/L) ou sintomática: internação, hidratação IV com soro fisiológico, hemodiálise nos casos graves
Prevenção e considerações especiais
- Gestação: lítio — avaliar risco-benefício (anomalia de Ebstein); valproato — evitar sempre que possível; lamotrigina — perfil mais seguro entre os estabilizadores. Antipsicóticos típicos clássicos têm maior experiência de uso na gestação.
- Interações farmacológicas: carbamazepina induz metabolismo de contraceptivos orais, anticoagulantes, outros antiepilépticos e antipsicóticos; valproato inibe metabolismo da lamotrigina (dobrar o intervalo de titulação).
- Síndrome de descontinuação: antipsicóticos e lítio devem ser reduzidos gradualmente para evitar recaída e efeito rebote colinérgico (náuseas, vômitos, insônia).
- Risco metabólico: monitorar peso, glicemia, perfil lipídico e PA em pacientes em uso de antipsicóticos atípicos — especialmente olanzapina e clozapina.
- Antiepilépticos e suicidalidade: FDA emitiu alerta sobre risco aumentado de ideação suicida com antiepilépticos; não é contraindicação, mas exige monitorização.
Perguntas frequentes
- Qual a diferença entre antipsicóticos típicos e atípicos?
- Os típicos (ex.: haloperidol) bloqueiam predominantemente receptores D2 e têm maior risco de sintomas extrapiramidais e hiperprolactinemia. Os atípicos (ex.: olanzapina, quetiapina) combinam bloqueio D2 com antagonismo 5-HT2A, resultando em menor risco extrapiramidal, porém maior risco metabólico (ganho de peso, dislipidemia, diabetes).
- Quais os sinais de toxicidade por lítio?
- A toxicidade por lítio ocorre geralmente com litemia acima de 1,5 mEq/L e se manifesta com tremor grosseiro, ataxia, confusão mental, disartria, vômitos e diarreia. Casos graves podem evoluir com convulsões e arritmias. O manejo inclui hidratação e, nos casos mais sérios, hemodiálise.
- O que é síndrome neuroléptica maligna e como tratar?
- A SNM é uma emergência rara porém grave associada ao uso de antipsicóticos, caracterizada por rigidez muscular intensa, hipertermia, instabilidade autonômica e alteração do nível de consciência, com elevação de CK. O tratamento exige suspensão imediata do antipsicótico, suporte intensivo, e pode incluir bromocriptina e dantrolene.
- O valproato pode ser usado em mulheres grávidas?
- O valproato é altamente teratogênico — aumenta o risco de defeitos do tubo neural e está associado à síndrome valproato fetal. Sempre que possível deve ser evitado em mulheres em idade fértil e substituído por alternativas mais seguras como lamotrigina. Quando indispensável, exige suplementação de folato e aconselhamento adequado.